Linezolid za plućnu tuberkulozu otpornu na lijekove.
The Cochrane database of systematic reviews
Sažetak istraživanja
Pozadina Linezolid je nedavno ponovo klasifikovan kao lijek Grupe A od strane Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za liječenje tuberkuloze rezistentne na više lijekova (MDR-TB) i ekstenzivno rezistentne tuberkuloze na lijekove (XDR-TB), sugerirajući da bi trebao biti uključen u režim za sve pacijente osim ako nije kontraindiciran. Upotreba linezolida nosi značajan rizik od toksičnosti, a optimalna doza i trajanje ostaju nejasni. Trenutne smjernice su uglavnom zasnovane na dokazima iz opservacijskih neuporednih studija.
Ciljevi Procijeniti efikasnost linezolida kada se koristi kao dio režima druge linije za liječenje osoba s MDR i XDR plućnom tuberkulozom, te procijeniti prevalence i ozbiljnost nuspojava povezanih s primjenom linezolida u ovoj grupi pacijenata.
Metode pretraživanja Pretražili smo sljedeće baze podataka: Cochrane specijalizovani registar za infektivne bolesti; CENTRAL; MEDLINE; Embase; i Jorgovan do 13. jula 2018. Provjerili smo i referentne liste članaka i kontaktirali istraživače na terenu. Kriterijumi odabira Uključili smo studije u kojima su neki učesnici primali linezolid, a drugi nisu. Uključili smo randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) linezolida za MDR i XDR plućnu tuberkulozu kako bismo procijenili ishode efikasnosti. Dodali smo nerandomizirane kohortne studije za procjenu neželjenih događaja. Primarni ishodi bili su smrt od svih uzroka i tuberkuloze, neuspjeh liječenja i izlječenje. Sekundarni ishodi bili su prekid liječenja, završen tretman i vrijeme do konverzije kulture sputuma. Zabilježili smo učestalost svih i ozbiljnih nuspojava, nuspojava koje su dovele do prekida primjene lijeka ili smanjenja doze, te nuspojava koje se pripisuju linezolidu, posebno neuropatije, anemije i trombocitopenije. Prikupljanje i analiza podataka Dva autora pregleda (BS i DC) nezavisno su procijenila rezultate pretrage za podobnost i izvukla podatke iz uključenih studija. Svi autori pregleda procijenili su rizik od pristrasnosti koristeći Cochrane alatku 'Rizik od pristrasnosti' za RCT i ROBINS-I alat za nerandomizirane studije. Kontaktirali smo autore studije radi pojašnjenja i dodatnih podataka kada je to bilo potrebno. Nismo bili u mogućnosti da izvršimo meta-analizu jer je jedan od RCT-ova usvojio dizajn studije u kojoj su učesnici u studijskoj grupi primali linezolid odmah, a učesnici u kontrolnoj grupi linezolid nakon dva mjeseca, te stoga nije bilo uporedivih podataka iz ovog ispitivanja. Smatrali smo da je metaanaliza nerandomiziranih podataka studije neprikladna. Glavni rezultati Identificirali smo tri RCT-a za uključivanje. Jedna od ovih studija imala je ozbiljne probleme sa alokacijom ispitivanog lijeka i placeba, tako da nismo mogli analizirati podatke o interventnom efektu iz njega. Preostala dva RCT-a regrutovala su 104 učesnika. Jedan je randomizirao 65 učesnika koji su primali linezolid ili ne, kao dodatak osnovnom režimu; drugi je randomizirao 39 učesnika za dodavanje linezolida osnovnom režimu odmah, ili nakon odgode od dva mjeseca. Uključili smo 14 nerandomiziranih kohortnih studija (dvije prospektivne, 12 retrospektivnih), sa ukupno 1678 učesnika. Postavke su se razlikovale u pogledu prihoda i tereta tuberkuloze. Jedan RCT i 7 od 14 nerandomiziranih studija započeli su regrutaciju 2009. godine ili nakon toga. Prijavljeno je da svi RCT učesnici i 38,7% nerandomiziranih učesnika imaju XDR-TB. Doziranje i trajanje linezolida u studijama bili su promjenjivi i nedosljedno prijavljivani. Dnevne doze su se kretale od 300 mg do 1200 mg; neke studije su planirale smanjenje doze za sve učesnike nakon određenog vremena, druge su nepotpuno prijavile smanjenje doze za neke učesnike, a većina nije prijavila broj učesnika koji su primili svaku dozu. Srednje ili srednje trajanje terapije linezolidom bilo je duže od 90 dana u osam od 14 nerandomiziranih kohorti koje su prijavile ove informacije. Trajanje praćenja učesnika variralo je između RCT-a. Samo pet od 14 nerandomiziranih studija prijavilo je trajanje praćenja. Oba RCT-a su bila pod niskim rizikom od pristrasnosti izvještavanja i nejasnim rizikom od pristrasnosti odabira. Jedan RCT je bio pod visokim rizikom od pristrasnosti u pogledu performansi i detekcije, i nizak rizik za pristrasnost iscrpljivanja, za sve ishode. Drugi RCT je bio pod niskim rizikom od otkrivanja i pristrasnosti pristrasnosti za primarni ishod, s nejasnim rizikom otkrivanja i pristrasnosti o iscrpljivanju za neprimarne ishode, i nejasnim rizikom od pristrasnosti učinka za sve ishode. Ukupni rizik od pristrasnosti za nerandomizirane studije bio je kritičan za tri studije, a ozbiljan za preostalih 11. Jedan RCT je prijavio veći izlječenje (omjer rizika (RR) 2,36, 95% interval povjerenja (CI) 1,13 do 4,90, dokaz vrlo niske sigurnosti), manji neuspjeh (RR 0,56% CI, 0,52% CI, 0,10% CI) 70, dokaz vrlo niske sigurnosti), i veća konverzija kulture sputuma nakon 24 mjeseca (RR 2,10, 95% CI 1,30 do 3,40, dokaz vrlo niske sigurnosti), među grupom koja je liječena linezolidom od kontrolne grupe, bez razlika u drugim primarnim i sekundarnim ishodima. Ova studija je takođe otkrila više događaja anemije (17/33 naspram 2/32), mučnine i povraćanja i neuropatije (14/33 naspram 1/32) među učesnicima koji su primali linezolid. Linezolid je rano i trajno prekinut kod dvoje od 33 (6,1%) ispitanika koji su ga primili. Drugi RCT je prijavio veću konverziju kulture sputuma četiri mjeseca nakon randomizacije (RR 2.26, 95% CI 1.19 do 4.28), među grupom koja je odmah primila linezolid u poređenju sa grupom kojoj je početak primjene linezolida odgođen za dva mjeseca. Linezolid je rano i trajno prekinut kod sedam od 39 (17,9%) učesnika koji su ga primili. Prekid primjene linezolida dogodio se u 22,6% (141/624; 11 studija) učesnika u nerandomiziranim studijama. Ukupni, ozbiljni i linezolidu pripisani neželjeni događaji nisu mogli biti sumirani kvantitativno ili komparativno, zbog nepotpunosti podataka o trajanju praćenja i broju učesnika koji su imali događaje.
Zaključci autora Pronašli smo neke dokaze o efikasnosti linezolida za plućnu tuberkulozu rezistentnu na lijekove iz RCT-a kod sudionika s XDR-TB, ali su neželjeni događaji i prekid linezolida bili česti. Sve u svemu, postoji nedostatak uporednih podataka o efikasnosti i sigurnosti. Ozbiljan rizik od pristrasnosti i heterogenosti u provođenju i izvještavanju o nerandomiziranim studijama čini postojeće, uglavnom retrospektivne, podatke teškim za interpretaciju. Daljnje prospektivne kohortne studije ili RCT-ovi u zemljama s niskim dohotkom i nižim srednjim prihodima sa visokim opterećenjem tuberkuloze bile bi korisne za informiranje kreatora politike i kliničara o djelotvornosti i sigurnosti linezolida kao komponente režima liječenja tuberkuloze otporne na lijekove.
Prikaži originalni naslov i sažetak na engleskom
Linezolid for drug-resistant pulmonary tuberculosis.
Background Linezolid was recently re-classified as a Group A drug by the World Health Organization (WHO) for treatment of multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB), suggesting that it should be included in the regimen for all patients unless contraindicated. Linezolid use carries a considerable risk of toxicity, with the optimal dose and duration remaining unclear. Current guidelines are mainly based on evidence from observational non-comparative studies.
Objectives To assess the efficacy of linezolid when used as part of a second-line regimen for treating people with MDR and XDR pulmonary tuberculosis, and to assess the prevalence and severity of adverse events associated with linezolid use in this patient group. Search methods We searched the following databases: the Cochrane Infectious Diseases Specialized Register; CENTRAL; MEDLINE; Embase; and LILACS up to 13 July 2018. We also checked article reference lists and contacted researchers in the field. Selection criteria We included studies in which some participants received linezolid, and others did not. We included randomized controlled trials (RCTs) of linezolid for MDR and XDR pulmonary tuberculosis to evaluate efficacy outcomes. We added non-randomized cohort studies to evaluate adverse events.Primary outcomes were all-cause and tuberculosis-associated death, treatment failure, and cure. Secondary outcomes were treatment interrupted, treatment completed, and time to sputum culture conversion. We recorded frequency of all and serious adverse events, adverse events leading to drug discontinuation or dose reduction, and adverse events attributed to linezolid, particularly neuropathy, anaemia, and thrombocytopenia. Data collection and analysis Two review authors (BS and DC) independently assessed the search results for eligibility and extracted data from included studies. All review authors assessed risk of bias using the Cochrane 'Risk of bias' tool for RCTs and the ROBINS-I tool for non-randomized studies. We contacted study authors for clarification and additional data when necessary.We were unable to perform a meta-analysis as one of the RCTs adopted a study design where participants in the study group received linezolid immediately and participants in the control group received linezolid after two months, and therefore there were no comparable data from this trial. We deemed meta-analysis of non-randomized study data inappropriate. Main results We identified three RCTs for inclusion. One of these studies had serious problems with allocation of the study drug and placebo, so we could not analyse data for intervention effect from it. The remaining two RCTs recruited 104 participants. One randomized 65 participants to receive linezolid or not, in addition to a background regimen; the other randomized 39 participants to addition of linezolid to a background regimen immediately, or after a delay of two months. We included 14 non-randomized cohort studies (two prospective, 12 retrospective), with a total of 1678 participants.Settings varied in terms of income and tuberculosis burden. One RCT and 7 out of 14 non-randomized studies commenced recruitment in or after 2009. All RCT participants and 38.7% of non-randomized participants were reported to have XDR-TB.Dosing and duration of linezolid in studies were variable and reported inconsistently. Daily doses ranged from 300 mg to 1200 mg; some studies had planned dose reduction for all participants after a set time, others had incompletely reported dose reductions for some participants, and most did not report numbers of participants receiving each dose. Mean or median duration of linezolid therapy was longer than 90 days in eight of the 14 non-randomized cohorts that reported this information.Duration of participant follow-up varied between RCTs. Only five out of 14 non-randomized studies reported follow-up duration.Both RCTs were at low risk of reporting bias and unclear risk of selection bias. One RCT was at high risk of performance and detection bias, and low risk for attrition bias, for all outcomes. The other RCT was at low risk of detection and attrition bias for the primary outcome, with unclear risk of detection and attrition bias for non-primary outcomes, and unclear risk of performance bias for all outcomes. Overall risk of bias for the non-randomized studies was critical for three studies, and serious for the remaining 11.One RCT reported higher cure (risk ratio (RR) 2.36, 95% confidence interval (CI) 1.13 to 4.90, very low-certainty evidence), lower failure (RR 0.26, 95% CI 0.10 to 0.70, very low-certainty evidence), and higher sputum culture conversion at 24 months (RR 2.10, 95% CI 1.30 to 3.40, very low-certainty evidence), amongst the linezolid-treated group than controls, with no differences in other primary and secondary outcomes. This study also found more anaemia (17/33 versus 2/32), nausea and vomiting, and neuropathy (14/33 versus 1/32) events amongst linezolid-receiving participants. Linezolid was discontinued early and permanently in two of 33 (6.1%) participants who received it.The other RCT reported higher sputum culture conversion four months after randomization (RR 2.26, 95% CI 1.19 to 4.28), amongst the group who received linezolid immediately compared to the group who had linezolid initiation delayed by two months. Linezolid was discontinued early and permanently in seven of 39 (17.9%) participants who received it.Linezolid discontinuation occurred in 22.6% (141/624; 11 studies), of participants in the non-randomized studies. Total, serious, and linezolid-attributed adverse events could not be summarized quantitatively or comparatively, due to incompleteness of data on duration of follow-up and numbers of participants experiencing events. Authors' conclusions We found some evidence of efficacy of linezolid for drug-resistant pulmonary tuberculosis from RCTs in participants with XDR-TB but adverse events and discontinuation of linezolid were common. Overall, there is a lack of comparative data on efficacy and safety. Serious risk of bias and heterogeneity in conducting and reporting non-randomized studies makes the existing, mostly retrospective, data difficult to interpret. Further prospective cohort studies or RCTs in high tuberculosis burden low-income and lower-middle-income countries would be useful to inform policymakers and clinicians of the efficacy and safety of linezolid as a component of drug-resistant TB treatment regimens.
Izvorni podaci
- DOI
- 10.1002/14651858.cd012836.pub2
- PMID
- 30893466
- PMCID
- PMC6426281
- Provjereno
- 2026-07-26
Naslov i sažetak prevedeni su automatski i prijevod može sadržavati netačnosti ili neprecizne stručne izraze. Za sve detalje, citiranje i medicinsko tumačenje pregledajte originalnu englesku verziju članka. Ne donosite zdravstvene odluke samo na osnovu ovog prijevoda.
Pregledaj originalni članak na engleskom